中國國家藥品監督管理局（NMPA）日前正式批準了羅氏旗下重磅神經創新藥物艾滿欣（中文通用名：利司撲蘭口服溶液用散，簡稱“利司撲蘭”），用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA），這是首個在中國獲批治療SMA的口服疾病修正治療藥物。 2020年8月，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準利司撲蘭上市，宣告SMA藥物治療進入“口服時代”。2020年4月，羅氏在國內遞交該藥上市申請獲受理，同年6月被納入優先審評，僅不到一年時間，口服SMA創新藥進入中國，近乎實現了全球同步上市，這無疑為中國SMA患者和家庭提供了全新的治療選擇。
SMA口服藥物重大突破
SMA的主要發病原因是患者SMN1基因的缺失或突變，導致全身功能性SMN蛋白表達不足[1]，進而影響患者的運動、呼吸、吞咽以及脾臟、心臟、胰腺等多器官，甚至威脅生存。SMA是導致嬰兒死亡的最常見遺傳疾病之一，重癥SMA患兒如不進行有效治療，80%患兒會在一歲內死亡，很少能存活超過兩歲。
流行病學統計顯示，SMA的發病率為存活新生兒中1/10000，每年國內約新增1000例SMA患者，其中約八成患者在出生后18個月內起病。2018年5月，國家衛生健康委員會等五部門聯合制定《第一批罕見病目錄》，旨在進一步加強罕見病管理，提高罕見病診療水平，SMA等121種罕見病被納入其中。 正如許多罕見病患者一樣，多年來SMA患者也面臨著“診斷難、治療難、用藥難”的困境。在過去的臨床治療中，針對SMA沒有很好的治療方式阻止病情進展，隨著病情逐漸進展加重，兒童患者夭折的情況十分普遍，亟待創新的藥物和治療方式。
中華醫學會兒科分會副主任委員、神經學組組長、北京大學第一醫院兒科主任姜玉武教授在采訪中表示，以往SMA臨床治療大多只能通過康復訓練和對癥治療進行輔助支持，創新藥物利司撲蘭正式獲批，為國內SMA患者和家庭帶來了新選擇，同時也將進一步推動國內SMA的臨床規范診療。 據了解，利司撲蘭口服溶液用散是一種運動神經元存活基因-2（SMN2）剪接修飾劑，可穿透血腦屏障，全身分布，不僅提高中樞SMN蛋白水平，且同時增加外周蛋白水平，使SMA患者運動功能獲得持續改善并穩定，提高生存率。 對比其它SMA藥物治療，目前臨床治療往往需要患者到醫院以腰椎穿刺的方式進行椎管內注射給藥，而利司撲蘭最大的臨床優勢在于口服給藥方式，意味著患者可以進行居家治療，這對于行動不便甚至長期癱瘓在床的患者以及家庭，其便利性、依從性無疑更具優勢。 姜玉武教授介紹，部分兒童SMA患者病情進展，通常會發生脊椎畸形，導致腰椎穿刺困難，往往需要在超聲或磁共振引導下進行，有創操作對患者而言也非常痛苦。“利司撲蘭是口服給藥，相對更方便一些，且藥物在臨床治療過程中可以阻止病情進一步惡化，甚至可以逆轉病程，避免了SMA兒童夭折的悲劇。” 利司撲蘭的療效究竟如何呢？對于這一問題，兩項關鍵性臨床試驗（FIREFISH研究和SUNFISH研究），評估了不同年齡SMA和不同疾病程度（1型、2型和3型）下利司撲蘭的治療效果，給出了明確的答案。
FIREFISH研究是在1-7月齡1型SMA患兒中開展的全球多中心關鍵性臨床研究。1型SMA患兒一般在出生后6個月內發病，不僅難以實現獨坐，大部分患兒會在兩歲內去世。在接受利司撲蘭治療一年后，93%的患兒存活，85%的嬰兒實現無事件生存，29%實現無支撐獨坐5秒，證實經過長期治療患兒可獲得生存持續改善并實現運動里程碑，且總體安全性特征良好[2]。研究結果還顯示利司撲蘭的治療能顯著改善吞咽功能和進食功能，88%的患兒維持吞咽能力，83%可以經口進食。
SUNFISH研究是針對2/3型2-25歲的SMA患者開展的關鍵性臨床研究。結果顯示，利司撲蘭可持續改善或穩定2/3型SMA患者的運動功能，并且該研究還觀察了患者的生活質量和日常生活能力的改變，如用手、叉子或勺子吃飯，刷牙，寫字/用筆等，結果顯示患者日常生活中的獨立能力得到了提高。
“總體來講，提升創新藥物可及性的最大意義就是讓這些孩子看到了生的希望。”姜玉武教授認為，在創新藥物應用的基礎上，以患者為中心的多學科（MDT）管理尤為重要，利司撲蘭越早期使用，預后越好。
關注提升SMA保障水平
罕見病的特征是發病率和患病率極低，多為慢性和嚴重性疾病，呈現退行性和致命性的特點，嚴重影響生活質量，需要家庭和照護者的支持，而且診斷復雜，缺乏有效的治療方法，災難性治療支出很容易對患者家庭造成沖擊，致貧將給患者及其家屬帶來重大的經濟負擔和心理負擔。 無論對于藥品、醫療技術，亦或某項干預措施，衛生技術評估（HTA）都將對其從安全性、臨床價值、社會價值等方面進行評估和論證，有利于醫療資源的合理、高效配置。綜合考慮SMA的社會成本，諸如患者及其家屬的勞動力損失，因誤工或缺席造成的暫時失能，或因罕見病造成殘疾引起的永久性失能甚至過早死亡，家屬照護或聘請照護者的高額非正式照料費用等，以及創新治療帶來的巨大臨床獲益，多維度、全鏈條的衛生技術評估甚為重要。 口服的給藥方式在便捷性、依從性等方面都具有優勢，反映在經濟性層面，帶來了治療成本極大降低。國家衛生健康委員會藥物與衛生技術評估中心副主任趙琨教授表示：“罕見病治療主要集中在省會中心城市的大型醫療機構，因此無論是掛號費、處置費、住院費，還是就醫過程中產生的車馬費用，口服藥物治療都可以大大降低直接和間接的成本；此外，鞘內注射不同于一般注射，對于醫院而言必須配置特殊的病房和專業的醫務人員，處置難度很大，這需要額外的醫療資源成本投入。” 顯然，顛覆性的罕見病治療技術除了給臨床治療帶來革命性變革，迫切需要重視創新罕見病藥物的可及性和可支付性問題。對中央和地方財政、醫保來說，罕見病高價值藥難以納入醫保的主要原因是患者少、單體貴，如何審慎的進行藥物經濟學或衛生技術評估，圍繞全生命周期進行科學、規范的患者管理，正在得到社會各界越來越多地關注。 “在醫保談判和支付過程中，罕見病治療的經濟困惑是客觀存在的；罕見病治療體現更多的是社會責任和公平，它已經超越費用和價格本身。”趙琨教授認為，罕見病面對的問題與一般疾病不同，決定藥物能否納入醫保報銷考慮的并不僅僅是經濟性，罕見病藥物與常規藥物的經濟性評判視角存在差異。 事實上，在醫保的評價體系當中，藥物經濟學對于滿足可負擔性的要求主要是將治療方案的效果進行排序，進而將“性價比”高的藥物或方案判定為經濟，然而由于醫保資金有限，無法負擔性價比高的所有干預方案；此外，藥物的經濟性與可負擔性并不總是保持一致，藥物經濟學和醫保資金可負擔性之間的問題可能使選擇具有高價值藥物的決策更加復雜，甚至導致患者無法獲得高價值藥物，降低了藥物的可及性。 考慮到罕見病藥物目標患者較少、替代治療方案有限、普遍成本效益低等問題，以HTA為主要準入評估工具的國家和地區，針對罕見病藥物逐步建立區別于普通藥物的HTA評估方法，放寬經濟效益維度的評估標準。部分國家在罕見病藥物總體預算影響低于一定限額時默認其療效價值，放寬罕見病藥物提升每個質量調整生命年（QALY）所需增量成本效果比（ICER）的花費限額。 趙琨教授分析指出，無論是患者流行病學研究，還是藥物的臨床療效研究，罕見病藥物的試驗數據需要持續的完善；加之罕見病患者數量少，難以覆蓋研發成本，故而藥品定價較高，經濟評估往往無法提供令人滿意的結果。“罕見病藥物ICER值常常都會遠超過普通藥物ICER值，對于特殊‘孤兒藥’的醫保準入，應當更多考慮多層次的保障準入。” 我國醫保支付制度在不斷改革，圍繞罕見病的“孤兒藥”支付的多元化支付體系正在形成。部分地區出臺政策鼓勵多方主體積極參與，如“穗歲康”“惠蓉保”等省級政府主導的普惠商業保險也開始納入部分罕見病用藥，包括SMA在內的多款罕見病領域逐步得到了一定程度的保障，但是由于各地籌資水平和疾病發病存在較大差別，保障水平仍然難以滿足患者需求。 專家普遍認為，對于特殊的罕見病藥物，綜合考慮藥物可及性和可支付性，以及醫保基金運行的可持續性，需要權衡臨床價值、市場價值、患者權益、社會效益之間的關系，確立一個良好的保險計劃模式。未來，隨著國家經濟水平的發展，加上各方共同努力，更多的罕見病藥物可及性問題將得到解決。
